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Anforderungen

Aufgrund der Schwere der Schäden, die durch eine unzureichende Temperaturkontrolle bei bestimmten Waren entstehen können, werden von der Regierung und den Bundesbehörden strenge Anforderungen an die Temperaturüberwachung gestellt, um ein hohes Maß an Sicherheit in der gesamten Pharmaindustrie zu standardisieren.

Die erforderliche Temperatur richtet sich nach dem biologischen Aktivitätsniveau der Probe und der zu erwartenden Lagerdauer. Die folgenden Richtlinien werden in der pharmazeutischen Industrie verwendet:

  • Kurze Lagerdauer (Wochen): kann bei -18 bis -30°C mit mechanischen Gefriergeräten erfolgen.
  • Mittlere Lagerdauer (1-3 Monate): kann bei -30 bis -50°C mit mechanischen Gefriergeräten erfolgen.
  • Lange Lagerdauer (6-12 Monate): kann bei -50 bis -80°C unter Verwendung von mechanischen Gefriergeräten erfolgen.
  • Sehr lange Lagerdauer (Jahre) kann bei -131°C oder niedriger unter Verwendung spezieller kryogener Gefriergeräte oder flüssigen Stickstoffs erfolgen.

Das Einfrieren und Lagern der Proben erfolgt in mechanischen Gefriergeräten oder in speziellen Lagertanks mit LN2 (Flüssigstickstoff).  Dieser wird typischerweise in den folgenden medizinischen/pharmazeutischen Anwendungen eingesetzt:

  • Lagerung von Stammzellen
  • Lagerung von Nabelschnurblut
  • Lagerung von Zelllinien
  • Lagerung von anderem biologischen Material

Trockenlager

Auch wenn die Temperatur normalerweise der kritischste Messparameter ist, ist in Situationen, in denen Schüttgutpulver gelagert wird, die relative Luftfeuchtigkeit ebenso wichtig. Hohe Luftfeuchtigkeit lässt Pulver erstarren, was die Produktqualität beeinträchtigen oder die Inhaltsstoffe unbrauchbar machen kann.
 

Anforderungen an Validierung und Monitoring

Die Validierung muss regelmäßig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass ein Tiefkühlschrank oder eine Tiefkühltruhe eine präzise und wiederholbare Leistung erbringt. Ellab bietet eine Reihe von kabellosen Loggern an, die bis zu -80 °C messen können. Für Kühlraumanwendungen sind kabellose Logger mit einem effizienten Batteriemanagementsystem erforderlich.

An jedem Punkt der Kühl- und Lieferkette können Vorkehrungen getroffen werden, um die Auswirkungen äußerer Bedingungen auf die Qualität und Stabilität der Produkte zu minimieren, sowohl für die interne Qualitätssicherung als auch für externe Audits durch Aufsichtsbehörden.

Eine Monitoring-Software ist erforderlich, um Daten in einer einheitlichen Art und Weise aufzuzeichnen, die den strengen gesetzlichen Anforderungen entspricht. Ein zentralisiertes Monitoring-System ermöglicht die Erfassung von Daten aus allen Kühlraumbereichen, so dass der Anwender von lückenlosen Daten über die gesamte Kühlkette profitiert und gleichzeitig eine klare Aufzeichnung der Daten zu Revisionszwecken erhält.

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Prozess

Kühlräume sind je nach Lagervolumen und Temperaturbereich unterschiedlich aufgebaut. Die einzigen Parameter, die von Interesse sind, sind Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Proben werden oft in geschlossenen Behältern platziert, damit keine Kreuzkontamination möglich ist.

Qualifizierung, Validierung und Monitoring von Kühltruhen/-tanks lassen sich im Allgemeinen in drei Hauptkategorien unterteilen.
 

Standard-Tiefkühltruhen/-schränke

Standard-Tiefkühlschränke mit einem Temperaturbereich von -10 bis -30°C stellen in der Regel keine besonderen Herausforderungen dar, da die erforderlichen Parameter einfach einzuhalten sind.
 

Gefrierschränke mit niedriger Temperatur

Gefrierschränke, die zwischen -30 bis -80 °C arbeiten, benötigen spezielle Tieftemperaturlogger.
 

Ultra-Low Gefrierschränke

Ultra-Low Gefrierschränke (oder Kryogenik) sowie LN2-Tanks erfordern eine spezielle Ausrüstung, da die meisten Materialien durch die Temperatureinwirkung sehr zerbrechlich werden, so dass es zu Brüchen durch mechanische Belastung kommen kann. Bei der Verwendung von kabelgebundenen Geräten sind metallverkleidete SSU-MM-Sensoren ideal. Es wird empfohlen, das Loggergehäuse außerhalb von extremen Bedingungen aufzubewahren.

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Herausforderungen bei der Validierung

Abhängig von der Länge des Validierungsprozesses muss die Taktrate für die Datenerfassung möglicherweise an die Speicherkapazität des Loggers angepasst werden.

Die FDA betrachtet die Mittlere Kinetische Temperatur (MKT) als eine Berechnung, die zeigt, ob ein Produkt die Lagerbedingungen überschritten hat. MKT kann auch verwendet werden, um festzustellen, ob Lagerung, Handling oder Versand usw. die Haltbarkeit des Produkts beeinflusst haben. MKT ist eine berechnete Festtemperatur, die die Auswirkungen von Temperaturschwankungen auf ein Produkt über einen bestimmten Zeitraum nachbildet. Sie drückt die kumulative thermische Belastung aus, die ein Produkt bei unterschiedlichen Temperaturen während der Lagerung erfährt. Zusätzlich zum MKT wird empfohlen, Min.- und Max.-Werte zu berechnen, einschließlich einer Beschreibung von Zeit und Ort des Auftretens.

Mögliche Herausforderungen bei der Validierung eines Kühlraumsystems sind:

  • Bestimmung der kalten und warmen Zonen des Kühlraumsystems
  • Bestätigen vordefinierter Temperatur- / Feuchtigkeitsbereiche
  • Erkennen und Verbessern des Temperatur-/Feuchtigkeitsausgleichs
  • Ermittlung der höchsten Temperatur- / Feuchtigkeitsschwankungen innerhalb der Kühlkammer
  • Berechnen und dokumentieren der Mittleren Kinetischen Temperatur

Lösungen

Kabellose Lösungen helfen ihnen, vieler der Herausforderungen, die in jeder Phase des Kühlraumprozesses auftreten, zu meistern. Ein zentralisiertes Monitoring-System ermöglicht die Erfassung von Daten aus allen Kühlraumbereichen, so dass der Anwender von lückenlosen Daten über die gesamte Kühlkette profitiert und gleichzeitig eine klare Aufzeichnung der Daten zu Revisionszwecken erhält.

Für die Validierung und Qualifizierung von sehr kleinen Gefrierschränken/Kammern könnte die Verwendung von Thermoelementen jedoch vorteilhaft sein, um die Auswirkungen auf das Kammervolumen zu reduzieren (falls Zugangsöffnung(en) vorhanden sind).

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On-Site Service & Consulting

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Richtlinien

Es gibt keine spezifischen Standards für die Validierung von Kühlhäusern, aber Ellabs ValSuite Pro Software berechnet den MKT gemäß diesen Standards:

  • USP Kapitel Nr. 1151:”Pharmaceutical Dosage Forms in chapter Stability”.
  • ICH-Norm Nr. Q1A (R2) Seite 15.

Die Validierung eines Kühlraumsystems besteht aus verschiedenen Schritten zur Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ).
Die IQ wird durchgeführt, um nachzuweisen, dass das Kühlraumsystem geprüft ist und alle für die ordnungsgemäße Funktion erforderlichen Teile enthält.

In der OQ wird die Leistung des Kühlraumsystems und dessen Funktionsablauf überprüft. Der OQ-Teil besteht aus einem Temperatur-Mapping der leeren Kammer über mehrere Stunden, um zu bestätigen, dass die leere Kammer in der gesamten Kammer innerhalb der spezifizierten Grenzen arbeitet. Die OQ enthält auch Informationen über die Kalibrierung der Messgeräte und definiert den Standort der Thermoelemente und /oder Datenlogger in der Kammer. Schließlich ergänzt eine Überprüfung der Warn- und Alarmgrenzen den Test.

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Kühlraum – PQ

Die PQ prüft, ob der beladene Kühlraum in der Lage ist, den Solltemperaturbereich zu erreichen und zu halten, und ob sie (im beladenen Zustand) innerhalb der vorgegebenen Temperaturgrenzen arbeitet. Die spezifizierten Grenzwerte der Temperatur in der gesamten Kammer werden in der Regel bis zu 30 Tage lang gemessen, um zu überprüfen, ob die Umgebung über die Zeit stabil ist.

Die Auswirkung des Öffnens der Türen für zwei unterschiedlich lange Zeiträume und die Auswirkung eines Stromausfalls auf den Kühlraum werden ebenfalls getestet.

Die Umgebungstemperatur während der Prüfung muss 22 +/-3 °C betragen.

Methode

Eine festgelegte Anzahl von Datenloggern wird in dem Kühllagerungssystem in den vorbestimmten kritischen Zuordnungspunkten platziert, wobei der zu erwartende Gradient in der Kammer berücksichtigt wird. Das Temperaturmapping wird typischerweise über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden durchgeführt.

Im Allgemeinen sollte der Plan des Temperaturmappings alle Sensoren in Abständen positionieren, die der Kapazität des Sensors folgen, um die Temperaturänderungen im gesamten Volumen effizient zu messen. Der Mapping-Plan sollte es ermöglichen, dass die thermische Mapping-Aktivität sowohl die heißen als auch die kalten Zonen erfasst.
Das Temperaturmapping erfolgt mindestens einmal pro Jahr. Bei Änderungen wie den unten genannten Bedingungen kann ein zusätzliches Temperaturmapping erforderlich sein:

Änderung der Temperatureinstellungen
Änderungen an der Lagerkapazität
Austausch von kritischen Komponenten wie z. B. Ventilen oder Kompressoren
Installation von Zubehör, das die Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit beeinflussen kann
Alle sonstigen Änderungen, die die Temperatur/Luftfeuchtigkeit beeinflussen könnten
Für Kunden aus dem pharmazeutischen Sektor erfordern die meisten Anwendungen den Einsatz fortschrittlicher Software wie ValSuite™ Pro mit seiner 21 CFR Part 11-Konformität und seinen detaillierten Reports/Funktionen. Zu Validierungszwecken ist das Erstellen einer Einheit mit der exakten Position jedes Messpunktes vorteilhaft, wenn viele Messpunkte gehandhabt werden. Darüber hinaus ist es nützlich und zeitsparend, alles in einem Profil zusammenzufassen, das sowohl einen Limitreport als auch einen Statistikreport enthält.

Am Ende jeder Studie können die Reports mit elektronischen Unterschriften versehen, gespeichert, gedruckt und in einem sicheren und gesperrten PDF-Format verteilt werden. Für andere Kunden, die die elektronischen Aufzeichnungen nicht benötigen, ist ValSuite Basic die richtige Wahl. Diese Softwareversion bietet die gleichen Optionen für Statistik- und Limitreports, jedoch ohne die Part 11-Konformität.

Mit Hilfe der eingebauten Kalibrierfunktion kann der Anwender die Ellab-Sensoren in regelmäßigen Abständen kalibrieren. Die ValSuite™ Pro Software generiert einen einfach zu lesenden Kalibrierreport, der alle Messungen und Toleranzen enthält, die vom Benutzer definiert wurden. Es wird empfohlen, Ellab-Sensoren und Sonden mindestens einmal im Jahr zur Werkskalibrierung einzusenden (inklusive rückführbarem Kalibrierzertifikat).

Kühlraum Methode

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Kühl- und Gefrierschränke

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